發(fā)文機(jī)關(guān)國家食品藥品監(jiān)督管理總局
發(fā)文日期2017年10月19日
時(shí)效性現(xiàn)行有效
發(fā)文字號國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2017年第169號
施行日期2017年10月19日
效力級別部門規(guī)范性文件
《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第117號）和《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)自查的公告》（2015年第197號）要求發(fā)布后，國家食品藥品監(jiān)督管理總局對新收到的已完成臨床試驗(yàn)申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的藥品注冊申請進(jìn)行公告和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查。現(xiàn)將有關(guān)情況公告如下：
一、 經(jīng)核查，成都恩威藥業(yè)有限公司申報(bào)的丹龍片（受理號：CXZS1200038），Allergan Pharmaceuticals Ireland申報(bào)的注射用A型肉毒毒素（受理號：JXSS1200001），天圣制藥集團(tuán)股份有限公司申報(bào)的布洛偽麻那敏片（受理號：CXHS1100120），湘北威爾曼制藥股份有限公司申報(bào)的克洛己新分散片（受理號：CXHS1000196），德國貝朗醫(yī)療股份公司申報(bào)的羥乙基淀粉（130/0.42）電解質(zhì)注射液（受理號：JXHS1200015）等5個(gè)注冊申請的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在不真實(shí)和不完整的問題。國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)《藥品注冊管理辦法》有關(guān)規(guī)定，對上述5個(gè)藥品注冊申請不予批準(zhǔn)。
二、 5個(gè)藥品注冊申請臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)存在的主要問題是：
（一）丹龍片（受理號：CXZS1200038），申請人為成都恩威藥業(yè)有限公司，以安慰劑為對照評價(jià)丹龍片治療乳腺增生病（氣滯血瘀證）安全性和有效性多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共5家，抽取山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院等藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)場核查。
1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院095號受試者血生化檢查報(bào)告中無肌酐（Cr）檢查結(jié)果，但研究病歷和病例報(bào)告表（CRF）中記錄為48.5mmol/L；066號受試者郭某血生化檢查報(bào)告的編號為0123，在信息系統(tǒng)溯源得到的血生化檢查報(bào)告的姓名為王某，比對兩張報(bào)告單的報(bào)告時(shí)間、檢驗(yàn)項(xiàng)目和結(jié)果均相同。
2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院374號受試者的治療前心電圖結(jié)果在CRF中首次記錄為正常，2009年4月10日由正常修改為異常，但溯源該心電圖報(bào)告時(shí)間為2009年4月13日，結(jié)果為正常；346號受試者的治療前心電圖結(jié)果在CRF中首次記錄為正常，2009年3月8日由正常修改為異常，但溯源該心電圖報(bào)告時(shí)間為2009年3月9日，結(jié)果為正常；367號受試者的治療前心電圖結(jié)果在CRF中首次記錄為正常，2009年3月25日由正常修改為異常，但溯源該心電圖報(bào)告時(shí)間為2009年3月27日，結(jié)果為正常，上述心電圖結(jié)果在總結(jié)報(bào)告中均為異常。
3.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院411號受試者血生化檢查結(jié)果中尿素氮為7.62 mmol/L（異常），研究病歷和CRF中記錄為7.04 mmol/L（正常）；428號受試者血常規(guī)檢查結(jié)果中血小板為321×109/L（異常），研究病歷和CRF中記錄為221×109/L（正常）；407號受試者治療前的心電圖報(bào)告為正常，研究病歷和CRF均記錄為正常，但總結(jié)報(bào)告記錄為異常。
4.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院480號受試者用藥后血生化檢查結(jié)果不能溯源，該受試者用藥前及同期其他受試者的檢查結(jié)果均能溯源。
（二）注射用A型肉毒毒素（受理號：JXSS1200001），申請人為Allergan Pharmaceuticals Ireland，評價(jià)保妥適?（注射用A型肉毒毒素）治療腦卒中后上肢痙攣有效性和安全性的多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照臨床試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共14家，抽取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院等藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)場核查。
1.核對首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院的21例受試者中有7例受試者試驗(yàn)用藥品發(fā)放記錄與原始病歷、CRF中評分指標(biāo)所對應(yīng)藥物使用劑量不符，修改了7例受試者原始病歷中的MAS拇指屈肌評分指標(biāo)，同時(shí)修改了部分處方劑量。
2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院有1份原始病歷中對第5個(gè)訪視期的主要療效指標(biāo)MAS腕屈肌評分進(jìn)行了修改；有14份原始病歷中對次要療效指標(biāo)MAS評分、功能殘疾分級評分和總體評估（OAP）評分共59處進(jìn)行了修改；核對復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的25份原始病歷中有16份對次要療效指標(biāo)MAS評分、功能殘疾分級評分和OAP評分共29次進(jìn)行了修改；核對浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院的16份原始病歷中有6份對次要療效指標(biāo)MAS評分、功能殘疾分級評分和OAP評分共8次進(jìn)行了修改；核對江蘇省人民醫(yī)院的21份原始病歷中有8份對次要療效指標(biāo)MAS評分、功能殘疾分級評分、OAP評分共17次進(jìn)行了修改。
3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院有6份原始病歷中MAS評分、功能殘疾分級評分等共28處與CRF不一致；復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院有2份原始病歷中療效指標(biāo)MAS評分共3處與CRF和數(shù)據(jù)庫不一致；核對浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院的16份原始病歷中有3份療效指標(biāo)MAS評分、功能殘疾分級評分和OAP評分共5處與CRF和數(shù)據(jù)庫不一致；核對江蘇省人民醫(yī)院的21份原始病歷中有2份療效指標(biāo)MAS評分、功能殘疾分級評分共2處與CRF和數(shù)據(jù)庫不一致。
（三）布洛偽麻那敏片（受理號：CXHS1100120），申請人為天圣制藥集團(tuán)股份有限公司，藥代動力學(xué)（PK）試驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和生物樣本分析單位均為中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院；緩解感冒癥狀的療效及安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥物平行對照臨床試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共5家，抽取重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院等藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)場核查。
PK試驗(yàn)：
1.總結(jié)報(bào)告附表26中為氯苯那敏復(fù)檢結(jié)果，所列復(fù)檢濃度與報(bào)告中濃度和對應(yīng)原始圖譜不一致，但納入統(tǒng)計(jì)的濃度與對應(yīng)原始圖譜一致?？偨Y(jié)報(bào)告附表2中分析批3（2013-08-13，方法學(xué)驗(yàn)證）布洛芬標(biāo)準(zhǔn)曲線的截距和相關(guān)系數(shù)與對應(yīng)原始圖譜不一致；標(biāo)準(zhǔn)曲線第4點(diǎn)缺失，但總結(jié)報(bào)告附表3中報(bào)告濃度為4.02 mg/L。
2.選擇性使用數(shù)據(jù)，例如氯苯那敏7周長期穩(wěn)定性考察中，低濃度質(zhì)控樣本LB-LongTerm7week-L1、LB-LongTerm7week-L3第一次進(jìn)樣不合格（140%、143%），重新進(jìn)樣后合格（93.45%、108.0%），采用第二次進(jìn)樣的結(jié)果。
3.多個(gè)分析批次存在手動積分現(xiàn)象，但原始記錄中未說明原因；存在不合理的手動積分，使部分不合格分析批符合要求。如2013-8-13布洛芬檢測方法學(xué)驗(yàn)證中，相對回收率考察LLOQ質(zhì)控樣本RelRecovery2nd-LLOQ3自動積分回收率不合格（124.5%），手動積分后合格（113.5%）；2013-9-14未知樣本測定中最后一組氯苯那敏的質(zhì)控樣本QC-L1、QC-L2、QC-M2自動積分不合格（120.8%、124.3%、119.1%），手動積分后合格（107%、114.3%、113.9%）。
多中心臨床試驗(yàn)：
重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院132號受試者篩選期（2010年7月19日）心電圖圖譜中檢查日期手寫更改為2010年7月19日，除檢查日期外與服藥結(jié)束后訪視（2010年7月23日）心電圖圖譜完全相同，經(jīng)研究者確認(rèn)兩份圖譜相同，真實(shí)性存疑。
（四）克洛己新分散片（受理號：CXHS1000196），申請人為湘北威爾曼制藥股份有限公司，治療急性呼吸系統(tǒng)細(xì)菌感染多中心隨機(jī)雙盲雙模擬平行對照臨床試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共5家，抽取第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院、第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院等藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)場核查。
1.第三軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院056—058、062—064、066、067、070、071號受試者治療前后心電圖波形不一致。
2.第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院存在不同受試者入組前和出組后血生化檢查結(jié)果完全相同情況：（1）201號受試者入組前、209號受試者入組前、202號受試者入組前及出組后血生化檢查結(jié)果完全相同；（2）197號受試者出組后、203號受試者出組后、209號受試者出組后血生化檢查結(jié)果完全相同；（3）198號受試者入組前、206號受試者出組后、208號受試者出組后血生化檢查結(jié)果完全相同；（4）194號受試者入組前和204號受試者入組前血生化檢查結(jié)果完全相同；（5）193號受試者入組前和194號受試者出組后血生化檢查結(jié)果完全相同。
3.第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院多例受試者共有26份心電圖檢查報(bào)告的P-R間期、Q-T間期數(shù)值完全一致（P-R間期均為0.16秒，Q-T間期均為0.34秒）：193、197、202、206、207、234、236、237—240號受試者入組前和出組后的心電圖檢查報(bào)告，200、211和232號受試者入組前的心電圖檢查報(bào)告，233號受試者出組后的心電圖檢查報(bào)告。
4.第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院共12例受試者（195、200、209—211、229、232—234、237、238、240號）入組前和出組后心電圖波形不一致。
5.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院入組48例受試者有25例（097、098、101、103、106、108、111—115、121—130、137—139、141號）為住院患者，核查住院病歷發(fā)現(xiàn)以下問題：（1）上述25份研究病歷中記錄受試者的年齡與住院病歷不一致，如129號受試者研究病歷中出生年月為1957年7月14日（49歲），而住院病歷中為1919年10月15日（87歲）（備注：試驗(yàn)方案納入標(biāo)準(zhǔn)為18—65歲）；（2）上述25份研究病歷記錄的主訴與住院病歷不一致，如106號受試者研究病歷中主訴為“反復(fù)咳嗽，咳痰4年，再發(fā)伴加重3天”，而住院病歷中主訴為“反復(fù)咯血14年，再發(fā)3小時(shí)”；（3）上述25份研究病歷中記錄的癥狀體征與住院病歷不一致，如137號受試者研究病歷中記錄2006-11-03體溫為39.1℃，而住院病歷體溫表中體溫最高為37.7℃；（4）上述25份住院病歷中無試驗(yàn)用藥品及知情同意記錄。
6.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院有4份化驗(yàn)單與溯源結(jié)果不一致，分別為099號受試者入組前尿常規(guī)、114號受試者出組后血常規(guī)、119號受試者入組前血常規(guī)、124號受試者出組后尿常規(guī)檢查；有2份化驗(yàn)單無法溯源，分別為98號受試者出組后血常規(guī)、114號受試者入組前血常規(guī)檢查；有3份化驗(yàn)單檢驗(yàn)信息系統(tǒng)顯示報(bào)告時(shí)間均為“2006-10-31 00:00”，分別為97號受試者入組前血生化、133號受試者出組后血常規(guī)、132號受試者入組前血常規(guī)檢查。
7.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院124號受試者研究病歷診斷、轉(zhuǎn)歸與住院病歷不一致；2006年10月9日入組，研究病歷診斷為“慢性支氣管炎急性發(fā)作”，2006年10月20日出組，全部癥狀消失，胸片結(jié)果為“右上肺陳舊性病灶”，但住院病歷中該患者診斷為“右肺癌并縱膈淋巴結(jié)胸膜轉(zhuǎn)移可能性大”，2006年10月11日放棄治療自動出院。
8.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院15份（100、103、110、112、115、116、120、121、124、129、130、133、135、140、142號受試者）知情同意書中受試者簽名與鑒認(rèn)代碼表中受試者簽名筆跡存在明顯不一致。
9.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院16份（97、98、101、103、111—115、121、122、130、137—139、141號受試者）知情同意書受試者簽名的筆跡與住院病歷中患者簽署的有關(guān)醫(yī)療文書筆跡存在明顯不一致。
（五）羥乙基淀粉（130/0.42）電解質(zhì)注射液（受理號：JXHS1200015），申請人為德國貝朗醫(yī)療股份公司，比較羥乙基淀粉130/0.42電解質(zhì)注射液（Tetraspan?）與羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液（萬汶?）靜脈輸注用于全麻非心臟手術(shù)患者容量治療的安全性與有效性的隨機(jī)、雙盲、對照、多中心臨床試驗(yàn)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共7家，抽取上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、上海市第一人民醫(yī)院、無錫市第四人民醫(yī)院等藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)現(xiàn)場核查。
1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院主要療效指標(biāo)“血液動力學(xué)中的平均動脈壓（MAP）”和次要療效指標(biāo)“血液動力學(xué)中的血壓、心率、中心靜脈壓（CVP）”均為研究者從手術(shù)室心電監(jiān)測儀中讀取并記錄在研究病歷中；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院次要療效指標(biāo)均為研究者從手術(shù)室心電監(jiān)測儀中讀取并記錄在研究病歷中，心電監(jiān)測儀中未儲存數(shù)據(jù)，未打印數(shù)據(jù)，無法核對；上海市第一人民醫(yī)院主要療效指標(biāo)直接記錄在CRF中；無錫市第四人民醫(yī)院147—150號、152—156號主要療效指標(biāo)直接記錄在CRF中，數(shù)據(jù)無法溯源。
2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院麻醉記錄單中血壓與研究病歷中記錄不一致，例如002、005、009、142、189191、192號受試者。其中009號受試者麻醉記錄單中8:10記錄為118/65mmHg，研究病歷中記錄為89/56mmHg。
3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院液體出入量不一致，例如034號受試者麻醉記錄單中菲克雪濃（聚明膠肽注射液）為1000 mL，CRF和液體平衡單中為500 mL；131號受試者麻醉記錄單中尿量為700 mL、生理鹽水250 mL，CRF中尿量為900 mL、生理鹽水未記錄；129號受試者麻醉記錄單中失血量為200 mL，CRF中為300 mL；130號受試者麻醉記錄單中尿量為1400 mL，CRF中為1100 mL。
4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院合并用藥記錄不一致：例如001號受試者麻醉記錄單中輸注后期芬太尼為200mg, CRF中為100mg；127號受試者麻醉記錄中單丙泊酚為400mg，CRF中為150mg；132號受試者研究病歷中記錄亞星2.0g，CRF未記錄。
5.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院主要變量指標(biāo)記錄不一致：如010號受試者主要變量指標(biāo)“血液動力學(xué)中的平均動脈壓（MAP）”CRF與數(shù)據(jù)庫一致，但與研究病歷不一致；血液動力學(xué)心率數(shù)據(jù)（2011年5月5日9:50）CRF與數(shù)據(jù)庫一致，均為60次/分，但研究病歷為10次/分。
6.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究病歷中記錄的數(shù)據(jù)〔血壓、心率、中心靜脈壓（CVP）〕與麻醉記錄單中所記錄的部分?jǐn)?shù)據(jù)不一致：例如070號受試者，研究病歷中9:30中心靜脈壓（CVP）為“10”，但麻醉記錄單中為“8”；研究病歷中10:30中心靜脈壓（CVP）為“8”，但麻醉記錄單中為“5”；研究病歷中10：00血壓為“98/58mmHg”，但麻醉記錄單中為“120/70mmHg”。
三、 針對以上問題，國家食品藥品監(jiān)督管理總局決定組織對相關(guān)藥物臨床試驗(yàn)中違法違規(guī)行為進(jìn)行調(diào)查，根據(jù)《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查有關(guān)問題處理意見的公告》（2017年第63號）對違法違規(guī)注冊申請人、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和合同研究組織的相關(guān)人員依法處罰，涉嫌犯罪的移交公安機(jī)關(guān)。
特此公告。
食品藥品監(jiān)管總局
2017年10月19日
