發(fā)文機(jī)關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心
發(fā)文日期2018年06月12日
時(shí)效性現(xiàn)行有效
施行日期2018年06月12日
效力級(jí)別部門規(guī)范性文件
一、前言
藥源性肝損傷，亦稱藥物性肝損傷（Drug-inducedliverinjury，DILI），是指由藥物本身及/或其代謝產(chǎn)物等所導(dǎo)致的肝臟損傷，為臨床常見的藥物不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重者可致急性肝衰竭甚至死亡。藥源性肝損傷已成為藥物研發(fā)包括中藥研發(fā)失敗、增加警示和撤市的重要原因，受到醫(yī)藥界、制藥業(yè)、管理部門及公眾的高度重視。
數(shù)千年來，中醫(yī)藥為中華民族防病治病與繁衍生息作出了歷史性貢獻(xiàn)，至今仍發(fā)揮著難以替代的作用。隨著中藥在全球范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系的不斷完善以及人們對(duì)藥品安全問題越來越重視，近年來以藥源性肝損傷為代表的中藥不良反應(yīng)/事件頻發(fā)，為中藥新藥研發(fā)、中藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展及臨床安全用藥帶來了重大挑戰(zhàn)。
長(zhǎng)期以來，由于缺少特異性診斷指標(biāo)，藥源性肝損傷主要采取排除性診斷，誤診率和漏診率較高。中藥因其本身復(fù)雜性、研究基礎(chǔ)薄弱、聯(lián)合用藥較普遍等因素，其肝損傷往往較為隱匿，肝損傷與中藥的因果關(guān)系難以厘清，加之人們對(duì)中藥存在“天然、無毒副作用”等認(rèn)識(shí)誤區(qū)，研發(fā)者和企業(yè)對(duì)藥品不良反應(yīng)尚未予以足夠的重視，中藥安全性風(fēng)險(xiǎn)防范與控制難度大。因此，亟需建立一套科學(xué)、客觀的中藥藥源性肝損傷評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)防控技術(shù)體系，從而更好地發(fā)現(xiàn)、規(guī)避和防范中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。
為此，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織全國(guó)相關(guān)專業(yè)專家，融合醫(yī)學(xué)與藥學(xué)、臨床與科研等領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)和研究進(jìn)展，以
加強(qiáng)藥品全生命周期風(fēng)險(xiǎn)管理為主要導(dǎo)向，起草制定了《中藥藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》，旨在指導(dǎo)和幫助相關(guān)機(jī)構(gòu)及人員有效捕捉和識(shí)別中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，科學(xué)評(píng)估患者肝損傷與中藥的因果關(guān)系，有效減少誤判，全面評(píng)估相關(guān)中藥的安全性以及風(fēng)險(xiǎn)與獲益情況，有針對(duì)性地制定中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)防控措施，降低中藥新藥研發(fā)的失敗率及臨床使用風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)我國(guó)中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康持續(xù)發(fā)展。
本指導(dǎo)原則主要用于中藥全生命周期的藥源性肝損傷評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)管控，包括新藥研制和上市使用兩個(gè)階段，供中藥研發(fā)、生產(chǎn)、醫(yī)療和監(jiān)管機(jī)構(gòu)使用。其中，藥品上市許可持有人須履行好產(chǎn)品第一責(zé)任人的主體責(zé)任，加強(qiáng)產(chǎn)品的全生命周期管理，采取切實(shí)有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，確保公眾用藥安全。
本指導(dǎo)原則中的中藥（含民族藥）是指在研和已上市的中藥制劑。臨床使用的中藥飲片、中藥配方顆粒、中藥提取物和民間草藥等，以及含中藥的保健品、中藥保健食品及相關(guān)輔料等可參考執(zhí)行。
中藥藥源性肝損傷領(lǐng)域尚有諸多問題亟待深入研究并加以解決，本指導(dǎo)原則將根據(jù)中藥藥源性肝損傷的研究進(jìn)展和監(jiān)管需要不斷修訂和完善。
二、中藥藥源性肝損傷的定義及流行病學(xué)概況
（一） 中藥藥源性肝損傷的定義
中藥藥源性肝損傷是指由中藥本身和/或其代謝產(chǎn)物等所導(dǎo)致的肝臟損傷，屬于藥源性肝損傷的范疇，是臨床常見的中藥不良反應(yīng)。
中藥藥源性肝損傷可分為固有型和特異質(zhì)型兩類。一般來說，固有型肝損傷與藥物劑量、療程等密切相關(guān)，個(gè)體差異不顯著，具有可預(yù)測(cè)性；特異質(zhì)型肝損傷與藥物劑量、療程等常無明
顯的相關(guān)性，與免疫、代謝、遺傳等機(jī)體因素關(guān)聯(lián)密切，個(gè)體差異較大，常常難以預(yù)測(cè)。
（二） 中藥藥源性肝損傷的流行病學(xué)概況
根據(jù)國(guó)外發(fā)表的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，藥源性肝損傷在普通人群中的發(fā)生率估計(jì)介于1/100000～20/100000。目前國(guó)內(nèi)外中藥藥源性肝損傷的確切發(fā)生率尚不清楚，現(xiàn)有數(shù)據(jù)主要通過統(tǒng)計(jì)中藥藥源性肝損傷在全部藥源性肝損傷中的構(gòu)成比來評(píng)判中藥藥源性肝損傷的形勢(shì)和趨勢(shì)，但不同國(guó)家和地區(qū)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)差異較大。來自美國(guó)藥物性肝損傷網(wǎng)絡(luò)研究數(shù)據(jù)顯示，草藥和膳食補(bǔ)充劑引起的肝損傷快速增加，其肝損傷構(gòu)成比從2005年7%陡升至2012年19%。來自亞太的數(shù)據(jù)顯示，中草藥是韓國(guó)和新加坡引起藥源性肝損傷最為主要的藥物。我國(guó)較大樣本的單中心和多中心臨床回顧性研究表明，中藥藥源性肝損傷在全部藥源性肝損傷中的構(gòu)成比約為20%。目前尚缺乏多中心、大樣本的前瞻性藥物流行病學(xué)調(diào)查資料。
為了科學(xué)客觀地評(píng)判中藥藥源性肝損傷的總體形勢(shì)和趨勢(shì)，建議采取分層比較法統(tǒng)計(jì)藥源性肝損傷的中西藥構(gòu)成比，即：一級(jí)分類將導(dǎo)致肝損傷的藥物分為中藥、化學(xué)藥和生物制品；二級(jí)分類將中藥、化學(xué)藥、生物制品分別按功效或適應(yīng)癥進(jìn)行分類比較，如中藥可分為清熱解毒、活血化瘀等類別，相應(yīng)地，化學(xué)藥可分為抗生素、抗腫瘤藥物等類別；三級(jí)分類將中藥、化學(xué)藥和生物制品的某一具體品種進(jìn)行對(duì)比。有關(guān)中醫(yī)方藥類別的劃分參見《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》。
三、中藥藥源性肝損傷的主要風(fēng)險(xiǎn)因素
中藥藥源性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素較為復(fù)雜，應(yīng)從藥物和機(jī)體及其相互作用等方面分析，特別是特異質(zhì)型肝損傷應(yīng)考慮免疫、代謝、遺傳等機(jī)體因素的影響，以便更有針對(duì)性地獲取肝損傷風(fēng)險(xiǎn)
因素信息。中藥藥源性肝損傷評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)排除藥品質(zhì)量不合格和用藥差錯(cuò)等干擾因素。
（一） 藥物因素
1.中藥材、飲片及輔料的來源和質(zhì)量
同名異物、摻雜使假、炮制加工不當(dāng)?shù)瘸３Ｊ怯绊懼兴幩幵葱愿螕p傷評(píng)價(jià)的重要干擾因素。在評(píng)價(jià)中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)綜合考察藥材基原、產(chǎn)地、藥用部位、采收時(shí)間和加工炮制方法，并嚴(yán)格控制雜質(zhì)、農(nóng)藥、重金屬殘留及微生物毒素等外源性污染物。此外，還應(yīng)考慮中藥生產(chǎn)過程中所涉及的輔料，如炮制輔料、制劑輔料以及直接接觸藥品的包裝材料和容器等因素的影響。
在考察中藥質(zhì)量安全性時(shí)，建議在常規(guī)質(zhì)量檢測(cè)基礎(chǔ)上，采用生物評(píng)價(jià)特別是生物效（毒）價(jià)、生物標(biāo)志物等方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)與控制；針對(duì)易混淆中藥的基原鑒定，可采用分子遺傳標(biāo)記技術(shù)進(jìn)行鑒定。相關(guān)方法參見中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中藥品質(zhì)評(píng)價(jià)方法指南》。
2.肝損傷相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)
中藥藥源性肝損傷相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)既包括中藥的原型成份，也包括體內(nèi)生成的藥物代謝產(chǎn)物。目前發(fā)現(xiàn)了多種導(dǎo)致肝損傷的中藥原型成份和代謝成份，如雷公藤（TripterygiumwilfordiiHook.f.）中的雷公藤甲素等二萜類成份、菊三七（Gynurajaponica(Thunb.)Juel）中的野百合堿等吡咯里西啶類生物堿。如果處方含有潛在損肝中藥或相關(guān)成份，建議評(píng)估用藥的風(fēng)險(xiǎn)與獲益情況。
3.處方合理性
針對(duì)中藥復(fù)方所致肝損傷，應(yīng)結(jié)合中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論和現(xiàn)代研究資料，從理、法、方、藥方面對(duì)處方合理性進(jìn)行系統(tǒng)分析，探
尋其可能的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素。從安全用藥角度，中藥處方需注意“相惡”“相反”等配伍禁忌。其中，“十八反”“十九畏”是中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論對(duì)配伍禁忌的重要認(rèn)識(shí)，新藥研制原則上不建議使用“相惡”“相反”的中藥配伍。如果處方涉及配伍禁忌，研發(fā)者需提供必要的研究證據(jù)證實(shí)其合理性及安全性，可從化學(xué)、生物學(xué)等方面分析處方中不同中藥成份之間的不良相互作用。
此外，中藥的用量、用法、品規(guī)、調(diào)劑等也是評(píng)估處方合理性的重要方面。
4.給藥方式
給藥方式的改變會(huì)影響中藥在體內(nèi)外的吸收、分布、代謝以及有效性和安全性。如改變給藥途徑和劑型，特別是外用改為內(nèi)服、局部用藥改為全身用藥、口服給藥改為注射用藥等，可能增加安全性風(fēng)險(xiǎn)。新型釋藥技術(shù)或新型給藥系統(tǒng)亦可能會(huì)增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。如存在上述情況，研發(fā)者需提供必要的研究證據(jù)證實(shí)其合理性及安全性。
（二） 機(jī)體因素
1.個(gè)體差異
中藥藥源性肝損傷尤其是中藥特異質(zhì)型肝損傷評(píng)價(jià)應(yīng)考慮患者機(jī)體因素對(duì)肝損傷易感性的影響，包括免疫、遺傳、代謝、基礎(chǔ)疾病、中醫(yī)體質(zhì)等。如免疫異常活化或免疫耐受缺陷等機(jī)體免疫紊亂狀態(tài)可能增加肝臟對(duì)藥物毒性的易感性，從而誘發(fā)中藥藥源性肝損傷。在服用潛在肝損傷風(fēng)險(xiǎn)藥物時(shí),要考察免疫、遺傳和基礎(chǔ)疾病等機(jī)體因素對(duì)中藥藥源性肝損傷的影響。
2.特殊人群
高齡是藥源性肝損傷的重要易感因素，同時(shí)也是慢性藥源性肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。兒童對(duì)某些藥物的代謝解毒能力相對(duì)較低，可能增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。盡管尚無中藥在妊娠期婦女及胎兒中
的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)，但仍應(yīng)充分考慮妊娠期婦女應(yīng)用中藥的安全性風(fēng)險(xiǎn)。
如果所評(píng)價(jià)的中藥在臨床上可能用于兒童、高齡人群、妊娠期和哺乳期婦女等，建議研究者在臨床前、臨床試驗(yàn)階段以及上市后評(píng)價(jià)中注意考察特殊人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)研究結(jié)果在產(chǎn)品說明書中予以說明，指導(dǎo)臨床安全用藥。
3.有基礎(chǔ)肝病的患者
有基礎(chǔ)肝病的患者使用中藥發(fā)生肝損傷時(shí)，應(yīng)注意區(qū)分是藥源性肝損傷還是基礎(chǔ)性肝病再?gòu)?fù)發(fā)。如果所評(píng)價(jià)的中藥在臨床上可能用于基礎(chǔ)性肝病患者，建議研究者在臨床前、臨床試驗(yàn)階段以及上市后再評(píng)價(jià)中注意考察有基礎(chǔ)性肝病患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)研究結(jié)果在產(chǎn)品說明書中予以說明，指導(dǎo)臨床安全用藥。
（三） 臨床用藥因素
針對(duì)不同疾病、患者個(gè)體特點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)重視中藥臨床使用的適應(yīng)癥、禁忌、劑量、療程、途徑以及特殊人群用藥等對(duì)中藥藥源性肝損傷的影響。
1.劑量和療程
中藥的劑量和療程與其安全性密切相關(guān)。中藥臨床超劑量、超療程使用應(yīng)有安全性研究數(shù)據(jù)支持。對(duì)于同一患者或受試者，除了監(jiān)控單一處方的中藥用量外，還應(yīng)當(dāng)關(guān)注聯(lián)合用藥或其他疾病治療用藥的中藥用量。
2.方證相應(yīng)
方（藥）不對(duì)證是中藥不合理用藥的常見情形之一，也是誘發(fā)中藥不良反應(yīng)的重要因素。臨床上應(yīng)遵循辨證論治的基本原則，規(guī)避不合理用藥。
3.聯(lián)合用藥
聯(lián)合用藥包括中藥與中藥（包括中成藥、湯劑）、中藥與化
學(xué)藥、中藥與生物制品等的聯(lián)合使用，除基于醫(yī)生處方的聯(lián)合用藥外，還應(yīng)特別注意患者自行服用的其他藥品或保健品。
不適宜的聯(lián)合用藥可能會(huì)增加中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。在調(diào)查分析中藥相關(guān)肝損傷不良反應(yīng)時(shí)，不能孤立地看待中藥處方的組成、功效及合理性，還應(yīng)考慮在治療實(shí)踐中不同治療手段之間、不同藥物之間的相互作用。如兩種及兩種以上藥物的組成、功效或適應(yīng)癥相同或相近時(shí)，可能增加中藥不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。
目前我國(guó)有相當(dāng)數(shù)量的中西藥復(fù)方制劑，單從藥品名稱上往往難以評(píng)判是否含有化學(xué)藥成份，還有一些中藥制劑或產(chǎn)品存在非法添加化學(xué)藥成份的情況，在中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素分析時(shí)應(yīng)注意鑒別并加以排除。
（四） 其他因素
不當(dāng)飲食或環(huán)境因素可能引發(fā)肝損傷或增加部分中藥的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，如酒精、染發(fā)劑、裝修污染和其他環(huán)境毒物等，在中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素分析時(shí)應(yīng)注意鑒別并加以排除。
四、中藥藥源性肝損傷的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)及收集
藥源性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)是用于指示肝臟損傷或功能異常的指標(biāo)，主要包括臨床癥狀、體征、生化指標(biāo)、肝臟組織病理表現(xiàn)、影像學(xué)改變和生物標(biāo)志物等。風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)來源包括：文獻(xiàn)查考、臨床前安全性評(píng)價(jià)、上市前臨床試驗(yàn)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)以及安全性相關(guān)的使用經(jīng)驗(yàn)等。充分收集中藥藥源性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，有助于實(shí)現(xiàn)中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的早發(fā)現(xiàn)、早防控。
（一） 中藥藥源性肝損傷的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)
1.臨床癥狀及體征
藥源性肝損傷臨床表現(xiàn)輕重不一，部分患者可無明顯的臨床不適。常見的臨床表現(xiàn)包括乏力、食欲減退、惡心、厭油、小便深黃或褐、上腹部脹痛、肝區(qū)不適等，有時(shí)可伴發(fā)熱、皮疹，病
情嚴(yán)重者可有凝血功能障礙（如柏油樣便），甚至昏迷等表現(xiàn)；病情輕者可無明顯體征，病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染、面色晦暗、肝掌、腹水征、腹壁靜脈曲張等。
2.主要生化指標(biāo)
藥源性肝損傷相關(guān)的主要指標(biāo)有反映肝細(xì)胞損傷的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），有反映膽管損傷的堿性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT），有反映肝臟功能障礙的血清總膽紅素（TBil）、白蛋白、膽堿酯酶、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）以及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）等。
3.肝組織病理表現(xiàn)
肝組織病理表現(xiàn)包括肝細(xì)胞變性壞死、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維組織增生、膽管損傷和血管病變等非特異性病理改變。菊三七、歐洲千里光（SeneciovulgarisL.）等引起的藥源性肝損害表現(xiàn)出相對(duì)特異的肝組織病理特征，可導(dǎo)致肝竇阻塞綜合征（HSOS）/肝小靜脈閉塞征（HVOD），典型病理表現(xiàn)為以肝小葉Ⅲ區(qū)為主的肝竇擴(kuò)張、充血、血栓；肝細(xì)胞腫脹、壞死、肝板萎縮；肝內(nèi)小靜脈內(nèi)膜下纖維增生，管壁增厚，管腔狹窄。
4.影像學(xué)改變
B超、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或核磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查可作為藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)收集的輔助手段。急性肝損傷患者肝臟B超多無明顯改變或僅有輕度腫大，急性肝衰竭患者可出現(xiàn)肝臟體積縮小。慢性患者可有肝硬化、脾臟腫大與門脈高壓等影像學(xué)表現(xiàn)。CT/MRI對(duì)于菊三七等引起的HSOS/HVOD有較大診斷價(jià)值，可見肝腫大，增強(qiáng)的門脈期可見地圖狀改變，肝靜脈顯示不清，腹水等。肝臟瞬時(shí)彈性成像檢查可反映肝臟硬度改變。
5.生物標(biāo)志物
目前尚未有公認(rèn)的可用于藥源性肝損傷鑒別診斷的生物標(biāo)志物，但特異性生物標(biāo)志物的篩選和開發(fā)是藥源性肝損傷臨床評(píng)價(jià)值得期待和鼓勵(lì)的。研究較多且有一定價(jià)值的生物標(biāo)志物有：細(xì)胞角蛋白18（CK-18）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、微小核糖核酸122（miR-122）、谷氨酸脫氫酶（GLDH）、腎損傷分子1（KIM-1）以及集落刺激因子1（CSF-1）等。對(duì)乙酰氨基酚（APAP）
-半胱氨酸加合物（APAPA）對(duì)APAP引起的肝損傷具有特異性，可用于摻雜有APAP的中藥復(fù)方制劑肝毒性成份的鑒別，但臨床檢測(cè)不便，目前僅限研究應(yīng)用。
（二） 中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的收集
中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的收集應(yīng)貫穿藥品研發(fā)、生產(chǎn)和使用的全過程。新藥研制方、藥品上市許可持有人等相關(guān)機(jī)構(gòu)和人員應(yīng)從文獻(xiàn)信息、臨床前安全性評(píng)價(jià)、臨床試驗(yàn)及上市后評(píng)價(jià)等方面收集中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，充分利用我國(guó)各級(jí)藥品不良反應(yīng)和合理用藥監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)、醫(yī)療和科研機(jī)構(gòu)等藥品安全性相關(guān)數(shù)據(jù)，全面了解其安全性潛在風(fēng)險(xiǎn)。
1.基于文獻(xiàn)、經(jīng)驗(yàn)或媒體的中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信息收集
通過調(diào)研，發(fā)現(xiàn)所評(píng)估中藥如存在以下情況，在臨床前安全性評(píng)價(jià)、上市前臨床試驗(yàn)和上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其可能的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。
（1）文獻(xiàn)記載有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的中藥及其親緣關(guān)系相近的中藥品種；
（2）含有與文獻(xiàn)或已知數(shù)據(jù)庫(kù)中肝損傷風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)相同或相似結(jié)構(gòu)的中藥；
（3）國(guó)內(nèi)外藥用或食用經(jīng)驗(yàn)提示有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的中藥或草藥；
（4）國(guó)內(nèi)外媒體信息提示有肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的中藥或草藥。
2.基于臨床前安全性評(píng)價(jià)的中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)收集
臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)是肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)收集的重要環(huán)節(jié)。臨床前安全性評(píng)價(jià)需按照人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）的要求，進(jìn)行基礎(chǔ)毒性、靶器官毒性、毒性作用機(jī)制與藥（毒）代動(dòng)力學(xué)研究，尤其應(yīng)密切關(guān)注肝臟功能相關(guān)的生化指標(biāo)和病理改變等。對(duì)臨床前安全性評(píng)價(jià)已獲知肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的藥物，應(yīng)注意收集其風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)、肝損傷類型、作用機(jī)制和量-時(shí)-毒
-效關(guān)系等研究數(shù)據(jù)。還應(yīng)關(guān)注實(shí)驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體差異、種屬差異以及在不同病證模型上的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)差異。針對(duì)中藥引起的特異質(zhì)型藥源性肝損傷，應(yīng)考慮收集基于病證模型或易感模型的肝損傷研究數(shù)據(jù)。
3.基于臨床的中藥藥源性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)收集
無論在上市前臨床試驗(yàn)還是在上市后臨床應(yīng)用階段，均要注意收集與中藥藥源性肝損傷相關(guān)的所有可能信息。在臨床上除收集患者年齡、性別、民族、體質(zhì)、過敏史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病史等信息外，應(yīng)重點(diǎn)收集患者肝損傷臨床表現(xiàn)及詳細(xì)的服藥史。具體可參照《中藥藥源性肝損傷調(diào)查報(bào)告表》（參見本指導(dǎo)原則附表1）。
患者用藥史包括所用的藥物種類、處方組成、用法用量、療程等信息，特別要注意厘清用藥與發(fā)病的時(shí)序關(guān)系等。正在服用的化學(xué)藥、生物制品、保健品、食品等信息也要詳細(xì)收集，為鑒別診斷與合并用藥肝損傷診斷提供依據(jù)。對(duì)于用藥史的時(shí)限，主要以6個(gè)月內(nèi)的用藥為主，必要時(shí)可延長(zhǎng)到1年及以上。此外，還要注意收集是否存在藥不對(duì)證等不合理用藥情況。
五、中藥藥源性肝損傷的臨床診斷
中藥藥源性肝損傷缺少特異性診斷指標(biāo)，主要采取排除性診
斷?？蓞⒄罩腥A醫(yī)學(xué)會(huì)《藥物性肝損傷診治指南》和中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》，通過細(xì)致了解病史（特別是用藥史）、體格檢查、病原學(xué)檢查、免疫學(xué)檢查、遺傳學(xué)檢查、生化學(xué)檢查及影像檢查等，以與其他原因引起的肝病進(jìn)行鑒別。肝臟病理組織學(xué)檢查對(duì)藥源性肝損傷的診斷和鑒別診斷，特別是與自身免疫性肝病的鑒別診斷，具有重要意義。對(duì)于疑似診斷為中藥藥源性肝損傷的病例，建議由肝病和臨床藥學(xué)專家共同會(huì)診。
（一） 鑒別診斷
需要注意鑒別的肝病主要有：各型病毒性肝炎（特別是散發(fā)性戊型肝炎）、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、免疫球蛋白G4（IgG4）相關(guān)疾病，以及肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。?、α-抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等遺傳代謝性肝病。膽汁淤積型藥源性肝損傷患者應(yīng)注意與肝內(nèi)外膽管阻塞如結(jié)石、腫瘤、肝吸蟲病等疾病進(jìn)行鑒別。
需要注意鑒別的其他易混淆疾病主要有：EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒等非嗜肝病毒感染，布加氏綜合征、急性小葉中心細(xì)胞缺氧壞死（缺氧性肝炎）等血管疾病，以及甲狀腺功能亢進(jìn)等。應(yīng)排除細(xì)菌等其他病原體感染、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞以及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷。此外，還應(yīng)與工業(yè)、生活環(huán)境毒物或食物中毒等鑒別區(qū)分。
（二） 臨床分型
常見的臨床分型包括肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型，其中肝細(xì)胞損傷型是藥源性肝損傷最常見的臨床類型。臨床上主要根據(jù)臨床表型及血清ALT、ALP和R值進(jìn)行判斷，其中R=（ALT實(shí)測(cè)值/ALTULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALPULN），ULN是指正常值上限。
（1）肝細(xì)胞損傷型：R≥5；
膽汁淤積型：R≤2；
（3）混合型：2＜R＜5。
近年趨向于應(yīng)用新R值（newR，nR），亦即取“ALT實(shí)測(cè)值/ALTULN）”和“AST實(shí)測(cè)值/ASTULN”之較高比值者計(jì)算的比值。
2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《藥物性肝損傷診治指南》增加了肝血管損傷型。其典型代表是服用菊三七等引起的HSOS/HVOD，損傷靶細(xì)胞可為肝竇、肝靜脈及門靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞。
（三） 臨床分期
根據(jù)病程的不同可分為急性和慢性，其中急性肝損傷起病急，肝功能恢復(fù)較快，通常發(fā)病6個(gè)月內(nèi)肝功能可恢復(fù)到發(fā)病前水平；慢性肝損傷指發(fā)病6個(gè)月后，肝功能未恢復(fù)到發(fā)病前水平，或出現(xiàn)慢性肝損傷或門脈高壓的癥狀、體征、影像學(xué)和組織學(xué)證據(jù)。
（四） 嚴(yán)重程度分級(jí)
建議參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)《藥物性肝損傷診治指南》及中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》進(jìn)行評(píng)估，嚴(yán)重程度分級(jí)見下表。
